清军击败大顺军，占领陕西以后，摄政王多尔衮不失时机地着手部署主力南下。
　　
　　他任命了陕西三边总督孟乔芳等西北地方军政官员从事善后事宜，把主要兵力集中于收取江南，统一全国的大业。弘光朝廷“借虏平寇”的如意算盘终于实现了，然而，朱由崧、马士英、史可法既然怕引火烧身，在清军主力西进时幸灾乐祸，不敢派重兵北上山东、河南，这时，他们就只能自食苦果了。
　　
　　摧毁南明弘光朝廷的清军实际上是三路齐头并进。多铎部由陕西出潼关，经洛阳东进至商丘，然后向南直趋泗州、扬州，进攻南京，得手后分兵攻取太平府（今当涂）、芜湖，其主要对手是高杰部、刘良佐部、黄得功部明军，是为中路。英亲王阿济格部尾随李自成部大顺军由陕西商洛、河南邓州，入湖北襄阳、荆州、武昌，直到江西九江一带，除击溃李自成带领的大顺军外，乘势解决左良玉部明军，同多铎部在今安徽省境内会师，是为西路。
　　
　　另一部清军由原驻山东的固山额真准塔率领，南下徐州，沿运河水陆并进，收取宿迁、淮安、兴化、通州（今南通）、如皋以及长江以北滨海地区，这支清军攻击的目标主要是刘泽清部明军，是为东路。
　　
　　应当说，清廷动用的兵力是相当雄厚的。三月间，多铎奏报：二月十四日已派遣部分兵马抵达河南，“招降流贼镇守河南伪平南伯刘忠，旋得平定江南之谕，即于三月初五日率师南征”。
　　
　　同月二十五日又报：“三月初七日，臣统兵出虎牢关口，固山额真拜尹图等出龙门关口，兵部尚书韩岱、梅勒章京伊尔德、侍郎尼堪等统外藩蒙古兵由南阳路，三路兵同趋归德。”四月初五日，多铎统大军从归德府（今商丘）南下，沿途州县望风归附。
　　
　　十三日清军至泗州（今安徽泗县），明守泗总兵率部南逃，清军遂在这天晚上渡过淮河。在左良玉部东下、清军南侵的紧急情况下，史可法惊惶失措，胸中漫无主见。
　　
　　应廷吉记载，当时一部分南明军队驻于高邮，史可法一天之内三次发出令箭，上午令邳宿屯田道应廷吉“督一应军器钱粮至浦口会剿”左良玉部叛军；中午令“诸军不必赴泗，速回扬州听调”；下午又令“盱眙告急，邳宿道可督诸军至天长接应”。
　　
　　应廷吉对诸将说：“阁部方寸乱矣，岂有千里之程，如许之饷，而一日三调者乎！”史可法本人在四月十一日赶赴天长，檄调诸军援盱眙，忽然得到报告盱眙守军已经投降清朝，他对部队几乎完全失去控制，“一日一夜冒雨拖泥，奔至扬州”。
　　
　　十七日，清军进至距离扬州二十里处下营，次日兵临城下。史可法“檄各镇援兵，无一至者”。实际上史可法节制的刘良佐和原高杰两藩的将领就在这几天里不战而降。四月十九日高杰部提督李本深率领总兵杨承祖等向清豫亲王多铎投降，广昌伯刘良佐也率部投降；二十一日总兵张天禄、张天福带领部下兵马投降，随即奉多铎之命于二十四日参加攻取扬州。扬州城里只有总兵刘肇基部和何刚为首的忠贯营，兵力相当薄弱。
　　
　　由于城墙高峻，清军的攻城大炮还没有运到，多铎派人招降史可法、淮扬总督卫胤文，遭到严词拒绝。二十一日，甘肃镇总兵李棲凤和监军道高歧凤带领部下兵马四千入城，两人的意思却是劫持史可法，以扬州城投降清朝。史可法毅然说道：“此吾死所也，公等何为，如欲富贵，请各自便。”李棲凤、高歧凤见无机可乘，于二十二日率领所部并勾结城内四川将领胡尚友、韩尚良一道出门降清。
　　
　　史可法以倘若阻止他们出城投降恐生内变为理由，听之任之，不加禁止。当清军初抵城下时，总兵刘肇基建议乘敌大众未到，立脚未稳，出城一战。史可法却说：“锐气不可轻试，且养全锋以待其毙。”在城守方面，“旧城西门地形卑下，城外高阜俯瞰城下，势若建瓴，且为兴化李宦祖塋，树木阴屹，由外达内，绝无阻隔，枝干回互，势少得出。
　　
　　诸将屡以为言。公以李氏荫木，不忍伐也。且言，诸将以此地为险，吾自守之”。二十四日夜间，清军用红衣大炮轰塌城墙，“城上鼎沸，势遂不支”。二十五日，扬州陷落，刘肇基战死，扬州知府任民育、何刚等壮烈牺牲，史可法被俘后遇难。
　　
　　扬州失守，史可法殉难的消息传到南京，弘光朝廷顿时陷入一片惊惶失措之中，朱由崧等人开初还对长江天险寄于希望。五月初五日，清军进抵长江北岸，初九日多铎命梅勒章京李率泰带领南明降将张天禄、杨承祖等部于黎明时分在瓜州以西十五里处乘船渡江，在金山击败明防江水师郑鸿逵军，随即登上南岸，占领镇江，后续满、汉官兵先后渡江。
　　
　　初十日，弘光帝仅同马士英和少数宦官商议后，连朝廷其他公卿大臣也不告知，更不作任何部署，就在凌晨离城出逃。天亮以后，南京城内的官绅军民听说皇帝和首席大学士已经逃走，立即乱成一团。一些百姓拥入狱中，把自称“崇祯太子”的少年请出来登武英殿即位，年号仍称崇祯十八年。
　　
　　然而，南京守备勋臣忻城伯赵之龙为首的勋戚大臣却决定降清，派人前往清营接洽。据当时在城中的兵科右给事中吴适记载，十四日午后清军先锋数十骑直抵洪武门外，忻城伯赵之龙、保国公朱国弼赍降表由城墙上缒下往清营接洽投降事宜。
　　
　　
　　十五日，多铎率清军主力进至南京城外，赵之龙、朱国弼同魏国公徐久爵、隆平侯张拱日、大学士王铎、蔡奕琛、礼部尚书钱谦益、左都御史李沾等三十余名高官显贵大开城门，出迎于郊。清兵进城搜索警戒后，十七日多铎才进入南京，随即把南京城中东、北两区汉族居民尽行驱出，供清军居住。